1937年8月，红军改编为八路军，韩先楚担任八路军115师344旅（旅长徐海东）688团副团长。当年9月，115师首战平型关，歼日军1000余人，韩先楚也参加了这次战斗。战后， 他奉命在平型关、繁峙一线继续抗击日军。太原失陷后，韩先楚所在的344旅奉命随129师主力南下太行，创建晋冀豫抗日根据地。不久，韩先楚调到新组建的689团任团长。1938年4月初，日军集中3万余人，对晋东南地区实施“九路围攻”。为粉碎日军的围攻，129师首长刘伯承、邓小平决定：抓住日军一路，予以歼灭。15日，日军第108师团117联队3000余人由武乡北犯榆社扑空，当即撤回武乡。刘伯承决定歼灭该路日军，遂令129师主力及配属的韩先楚部689团由涉县以北地区向西疾进，当日进抵武乡附近地区候命。黄昏，预感形势不妙的日军弃武乡城沿浊漳河东撤。军情紧急，刘邓迅速决断：以129师772团和韩先楚部689团为左纵队，129师771团为右纵队，沿浊漳河两岸山地平行追击；同时，以129师769团为后续部队，沿武乡至襄垣大道跟进。16日拂晓，左右两路纵队超越日军并将其1500余人夹击于武乡以东长乐村地区，遂发起猛烈攻击。日军被截为数段，困在狭窄的河谷里无法展开。此时，已通过长乐村之日军主力为解救其被围困部队，集结1000余人，向129师左翼发动进攻。在戴家瑙，772团与10倍于己的日军激战4小时，阵地最终失守。由于在不利地形上遭敌火力压制，全团处境十分险恶。这时，韩先楚率团“与日军进行5次白刃战”，将敌人打了下去，使兄弟部队转危为安。刘伯承在观察所看到这一情景，拍手叫好并表扬了他。后来，武乡县在长乐村建立革命烈士纪念牌，还请韩先楚题词。

　　1938年4月下旬，在徐向前领导下，韩先楚率689团与晋东南兄弟部队组成“路东纵队”向冀南挺进，先攻克威县，歼灭伪军一个军部又一个师。随后，在威县、广宗、平乡、巨鹿、南宫、临清地区，打开了开辟冀南抗日根据地的局面。同年8月下旬，他奉命率部南下参加漳南战役，为建立冀鲁豫边抗日根据地奠定了基础。1939年起，韩先楚历任115师344旅副旅长、代旅长，成为八路军著名将领。1940年4月，韩先楚担任新3旅旅长兼冀鲁豫军区第3军分区司令员，成为独当一面的人物。这期间，他率部配合129师进行了邯长公路破击战。

　　1941年3月，韩先楚抵达延安，先后在军政学院、军事学院学习，并随军事学院高干队调到中央党校参加整风运动，理论功底日渐扎实。